永乐二年（1404年），解缙晋升为翰林学士兼右春坊大学士，为内阁首辅，又是《永乐大典》的总纂修，这是他仕途最得意之时。朱棣先后赐其五品官服、金绮衣，说道："天下不可一日无我，我则不可一日少解缙"，足见其受宠们之盛。永乐三年（1405年），朱棣召解缙入宫，磋商立太子之事，这件大事也成为了解缙命运的转折点。朱棣选立太子之时，有两个候选人，一是长子朱高炽，二是次子朱高煦，朱棣本人则倾向于朱高煦，因为他和自己最为相似，但解缙坚决反对，并且直言："为长，古来如此。皇太子仁孝，天下归附，若弃之立次，必兴争端。先例一开，怕难有宁日，历代事可为前车之鉴。"解缙为说服朱棣，只说了一句话："好圣孙（朱瞻基）！"最后朱棣同意立长子朱高炽为太子，次子朱高煦为汉王，并诏告天下。与嫡位失之交臂的朱高煦自此深恨解缙，他需要找一个机会除掉这个心头之恨。
解缙一生自命不凡，却一直没弄清楚自己的位置，在朱棣手下的时候，自己其实一直充当文人的角色，而他自己却一直高调做事，与朝中官员不睦，后来又因一直力挺太子而令朱棣对其厌恶，皇帝在世，首辅大臣却与太子过从甚密，这无疑触动了朱棣心中最敏感的那根神经。之后发生的几件事彻底将解缙推向万劫不复的深渊，淇国公邱福将朝廷机密"传达延外"，朱高煦却嫁祸说是解缙所为（泄露国家机密其罪当死），朝中与解缙有怨的朝臣此时更是墙倒众人推，解缙被降职并贬往交趾（今越南）。为了置解缙于死地，汉王朱高煦在解缙入京奏事之际，又诬陷"解缙伺上出，私现太子，径归，无人臣礼！"从漠北回到京城的朱棣为此震怒，以"无人臣礼"之罪将解缙下锦衣卫诏狱。解缙在狱中受尽严刑拷打，并株连朝中多人被杀。
在被关了五年之后，锦衣卫都指挥佥事纪纲呈上囚籍，朱棣见到解缙姓名问："缙犹在耶？（解缙为什么还没死？）"纪纲会意，用酒将解缙灌醉，而后拖到积雪中埋起来，就这样活活冻死了解缙，时年四十七岁。解缙死后，家中财产被抄没，妻儿宗族都被流放到辽东极边之地，一代才子落得个家破人亡的下场。正统元年（1436年）八月，明英宗朱祁镇下诏赦还所抄解缙家产。成化元年（1465年）明宪宗朱见深下诏为解缙平反昭雪，恢复官职，赠朝议大夫，谥文毅。
