沐英的功绩不止于此。
明朝初建，元朝的一部分残余势力仍在一些边区活动，当时，元朝梁王的势力是这里边最难以消灭的一部分，他们盘踞在云南地区。于是朱元璋便将沐英、蓝玉以及傅友德派去收复云南。不过数月时间，云南便被成功收复了。
蓝玉和傅友德奉命班师回朝，沐英则留守云南。在这之后，沐英便开始了屯兵戍边的生活，在他的治理下，不仅大力发展云南的农业、商业、教育，而且还非常重视对军队的建设。内镇土司叛乱，外御敌军入侵，沐英还发明了震慑西南地区的三轮火枪战法。
沐英十分感念朱元璋和马皇后对他的培养，当马皇后与太子朱标病逝的消息传至云南后，沐英悲痛万分，痛哭之下居然呕出鲜血。沐英四十八岁的时候病逝于此，朝廷追封他为黔宁王，享世袭罔替，他的子孙世代镇守此处，直到明朝终结。
