但是，两者之间的区别还是很大的。
首先，它们的产生背景不同，内相权力变大，是因为皇权旁落，宦官和藩镇权力增强，内相的权力是用来制衡前两者的。而内阁首辅权力的增大，是因为皇权极度加强，皇帝不理政事导致的。
其次，权力大小不同。内相是皇帝为了和宦官、藩镇争权而产生的。但内阁首辅权力很大，在明朝，有时甚至可以制约皇权，甚至凌驾于皇权之上，例如嘉靖初年的"大议礼"事件、张居正任首辅时的权势。
最后，性质不同。历史上，有内朝和外朝之分，宰相领导的百官，被称为外朝。皇帝领导的亲信，被称为内朝。内相的权力，实际上是来自于内朝，是服务于皇权的。而明朝的内阁首辅，是文官之首，对皇帝的旨意不满意，是可以封还的，可以制约皇权。
