直到张骞奉汉武帝之命出使西域时，楼兰才第一次进入了中原人的视线。随着丝绸之路的开辟，楼兰古城成为古代丝绸之路的必经之地，繁荣的商业为楼兰带来了巨大的利润，使楼兰人过上了富足的生活。中原的商品和文化也借着丝绸之路传入楼兰，给楼兰带来了发达的物质文明和精神文明。楼兰在当时已经成了西域的乐土，沙漠里的天堂。
西汉王朝衰落之后，无暇顾及西域，楼兰也渐渐与中原失去联系。公元400年，高僧法显西行取经，途经此地时，此地已是"上无飞鸟，下无走兽，遍及望目，唯以死人枯骨为标识"耳"。楼兰这座丝绸之路上的重镇在辉煌了近500年后，逐渐没有了人烟，在历史舞台上无声无息地消失了。
有人认为是交通路线以及水系的变化导致了楼兰的衰亡。西汉时丝路出玉门关，北道一路经过车师，另一路经过楼兰。经楼兰之路最为便捷，但是沿途缺水草，多风沙，然而车师靠近匈奴，受匈奴侵扰，动荡不稳。因此，楼兰成为西域交通重要枢纽，担负着"负水担粮，送迎汉使"的重任。
