当时大都督崔长仁是皇后的表兄，犯法当斩，隋文帝念及皇后想赦免他。但独孤皇后却说："这是国家的事情，怎么可以顾及私情？"最终依法处死了崔长仁。后来独孤皇后的异母弟弟独孤坨，装神弄鬼以妖术诅咒皇后，依法也该处死。但这次独孤皇后却说："独孤坨如果祸害朝政、残害百姓，我无话可说。但现在他的罪只是与我有关，所以我斗胆请放宽他的处罚。"言下之意，独孤坨咒她只是家事，念及亲情不忍处死。而每当大理寺处决犯人时，独孤皇后也都会黯然流泪。 独孤皇后在很多政事方面往往与隋文帝意见相合，所以宫中称他们为"二圣"。
然而，独孤皇后虽然贤惠，但有一个重大缺点--性情善妒。加上与隋文帝的恩爱，令她更加肆无忌惮。因爱生妒，孤独皇后对隋文帝这种偏执的爱，也成了后来大隋王朝快速葬送的祸根。
北周将军尉迟迥的孙女长得很漂亮而且早已入宫，有一次隋文帝遇到了她，对她很好，从此亲近。独孤皇后却乘隋文帝上朝之机，命人杀了这名女子！气得隋文帝独自骑马离宫出走，一口气跑了二十多里。 大臣高颎（音炯）、杨素等人追上苦苦相劝，隋文帝叹息道："我身为天子，竟得不到自由！"高颎又劝道："陛下您岂能因一个妇人而轻天下呢！"隋文帝这才平复一些，到了半夜才回宫。此时独孤皇后还在苦等，流泪请罪后，经高颎等人苦劝才和解。
但独孤皇后并没有改变嫉妒的性格，甚至对一切"小妾生育"的现象深恶痛绝！平时凡是诸王及朝臣有小妾怀孕的，独孤皇后一定要促使皇帝斥责他们！大臣高颎的夫人去世后，高颎曾说："我已经老了，退朝后惟有吃斋念佛。虽然陛下垂爱想帮我纳妻，但这不是我的意愿！"可是后来高颎的小妾生了个男孩，再加上高颎曾说独孤皇后是"一个妇人"，于是独孤皇后更加怨恨，从此不断进言诋毁。 高颎，是坚定支持太子杨勇的人。 当时太子杨勇也有很多的宠妾，恰好太子妃突然去世，独孤皇后便怀疑是太子的爱妾云氏所为。因此劝皇上罢免了高颎，最终又废掉了太子杨勇，改立晋王杨广为太子！
