667年李勣首先攻打高丽西边要害的新城并趁势挥军进击，连陷十六座城。泉男建派兵袭击尚在新城的庞同善、高侃。薛仁贵闻讯后率军及时救援并击败了高句丽军。高侃进军至金山交战不利，高句丽趁胜进攻。薛仁贵率军将高句丽军截为两段，大破高句丽军，斩首五万多人并乘胜攻陷南苏等城，与泉男生会师。李治亲自给薛仁贵写信称赞他。
668年薛仁贵想率军进攻高句丽重镇扶余城。这时他的部将都以兵少为由劝他不要轻进。薛仁贵说：兵员在于会用而不在人多。于是率军出征。这次战役他身先士卒共杀死俘虏高句丽军一万余人，攻下了扶余城。唐军声威大振，扶余川四十余城纷纷望风降服。
薛仁贵又一路凯歌与李勣大军会师于高句丽都城平壤城外，对平壤形成合围之势。有人开门接纳唐军，李勣趁势进攻一举攻陷平壤，擒获泉男建，高句丽灭亡。唐朝将其划分为九个都督府、四十二州、一百县，设安东都护府统管整个高句丽旧地。
唐朝任命薛仁贵为右威卫大将军兼检校安东都护，封平阳郡公率兵二万留守平壤 。由于高句丽遗民的叛乱薛仁贵赴任后便从平壤移至新城。他在任期间提拔任用高句丽的人才，表彰奖励品德高尚、行为优异的百姓。高句丽人民都非常喜悦，甚至忘了亡国之痛。
670年唐朝为了打击吐蕃和光复吐谷浑出动五万大军护送吐谷浑王回青海，任命薛仁贵为逻娑道行军大总管，阿史那道真、郭待封为副总管。
