如果说这次杀戮后宫侍者，有小人暗算，朱棣听信谗言，有失察之嫌，那么几年后的大屠杀就没什么理由了。永乐末，成祖爱妃王贵妃死，此后成祖心情更加抑郁。这时，又发生了另一件事。贾吕与宫人鱼氏一起，私下与小宦官结好，成祖得知甚为恼火。贾吕和鱼氏觉察后，十分恐惧，二人一同自缢身亡，成祖一时恼恨，亲自刑审贾吕侍婢，结果竟诬告为这一班宫女要谋杀皇帝，残忍嗜杀的朱棣盛怒之下，亲自下手对宫女们动用酷刑，诛杀宫女达二千八百多人。成祖还经常亲临行刑现场，因此在宫人临刑时才有机会当面斥骂朱棣，翻译成白话文大致意思为："你自己年老阳衰，宫人与小宦官相好，有什么罪过？"
失心疯 丧心病狂
据朝鲜《李朝实录》记载，当宫中杀人甚多，用刑惨酷之时，适有雷电击震宫殿，宫中的人们很高兴，以为成祖会畏惧天变而停止杀人，哪料朱棣"不以为戒，恣行诛戮。无异平日。"
此案，发生在北京故宫，朱棣在实施屠杀前，特地将南京的妃嫔宫女大部分召至北京。自贾吕诬告贤妃被毒案至宫人与宦官相好事发，成祖前后诛杀宫人及宦官约三千人。据有的学者推断，成祖如此残忍屠杀，可能与他晚年所患疾病有关，"明成祖晚年患疾病，容易狂怒，发作难以控制，甚至发狂，他本人残忍好杀，又添上晚年的疾病，就更加狂暴异常"。至于他所患何疾尚不得知，但官修《明史》及《实录》记载，成祖晚年多急怒，朝鲜李朝实录称为"病风丧心"（失心疯）。
