对四书五经不敢兴趣的毛文龙来说，兵法反而令其钻研颇多。可明末的社会形势却是重文轻武，所以毛文龙在从军的仕途上很难取得不俗的成就。因此毛文龙又开始为前程奔走，最终他来到了辽东。当时努尔哈赤不断兼并女真各部落，辽东形势日渐紧张，毛文龙对山川形势和敌情都加意考察，同年九月，参加了辽东的武举考试，"列名第六"，被任命为安山百户，不久又升千总。
毛文龙对兵法和军事有着自己独特的理解，在天启元年，他运用游击战术，亲自率领两百将士攻破了后金的镇江，立下令人瞩目的功劳。所以后来明王朝在皮岛设立东江镇的时候，把毛文龙提拔为副总兵。后来他被任命为平辽总兵官，赐尚方剑，加封左都督，势力不断扩大，几乎成为一个坐镇一方的军阀。
不过在毛文龙镇守东江的期间，由于明王朝的内部腐朽，东江军的军饷并不是十分充裕，还时常出现断饷的情况。毛文龙多次上诉都没有得到满意的答复。讨饷无果的毛文龙，面对东江饿死遍地的窘境，无奈作出了一个非常艰难的抉择，接受后金镶黄旗总兵王子登的建议，与黄台吉通商自筹经费。他在皮岛开马市，私通粟帛易敌参貂，再将参貂拿到明朝内地高价售卖换取粟帛，如此反复，赚取差价筹集经费。在与后金的贸易，让毛文龙迅速富甲一方。一年的时间，东江军从饿死遍地白骨满沟变成参貂百万，毛文龙确实找到了一条生财之道。然而，毛文龙与后金的生意交往，还是很快被明朝廷发现了。
不过毛文龙所在的皮岛深入满清后金内部，是明廷防范清人的重要防线。尤其是袁崇焕巡抚辽东期间，立志要恢复辽东全境，把满族人赶走。这时又认为毛文龙在天启年间的抗击后金有着重要作用，崇祯年间也需要他。这时很多朋友们会有疑问，既然袁崇焕很想倚仗毛文龙出力复辽，为什么最后还是斩了毛文龙？笔者个人观点，虽然袁崇焕以通敌罪名斩杀了毛文龙，但引发毛文龙被斩的导火索并不是通敌叛国。事实上，袁崇焕也很清楚，崇祯上台后毛文龙走向通敌叛国也是为形势所迫，从袁崇焕事后为东江增饷的举动来看，他很清楚崇祯君臣恶意裁东江饷以及落井下石构陷毛文龙贪污巨额公款，是基于对国防实情错误的认知。所以，崇祯二年闰四月，袁崇焕将毛文龙叫到宁远谈心，他其实已经原谅了毛文龙之前的通敌及抢掠登州的行为，而是寄希望于毛文龙继续为复辽大业出力。
