建兴六年（228年），蜀汉丞相诸葛亮第一次北伐，邓芝作为大将赵云的副将，佯攻郿城，给诸葛亮出祁山打掩护。赵云年迈，邓芝给赵云出谋划策，弥补了赵云的不足，最后在街亭丢失后，成功撤回。
由于邓芝曾出使东吴，被东吴君臣所折服，也深知东吴虚实，于234年督领江州，坐镇蜀汉东面边境，防备盟友东吴。他吸取了当年关羽目中无人，与东吴孙权交恶，导致兵败而亡的教训，经常与孙权会面，商谈各项事宜，写信问候，还互相馈赠礼物，促进了蜀汉与东吴的联盟，稳定了双方边界。9年后（公元243年），邓芝升迁为车骑将军，后被授予假节，继续驻扎在江州。《三国志》中记载如下：
权数与芝相闻，馈遗优渥。延熙六年，就迁为车骑将军，后假节。
公元251年，防备东吴的邓芝不幸病逝，他生前性格正直，赏罚分明，体恤士卒，死时家中也没有什么多余的财物，是一个难得的好将军。
