但是刘彻当时正盛宠陈皇后，对其他妃子多有冷落，包括卫子夫，虽然入了后宫，却再没有机会得到恩宠。过了一年，刘彻准备将不受宠的宫人遣出宫去，此时卫子夫也哭哭啼啼地请求汉武帝，让她出宫回家，刘彻见她哭得梨花带雨，顿生怜爱之心，便又再次宠幸了她。这一次，她却顺利怀孕了。
当时，陈皇后虽然得到盛宠，却一直没能生下一儿半女，因此极为妒忌怀有身孕的妃子，她见卫子夫有了身孕，担心会威胁到她的地位，便加害于她。但却一次次被卫子夫躲了过去，反而陈皇后因滥用权势，还使用巫蛊之术加害妃子和龙胎，令汉武帝大为震怒。最后废黜了她的皇后之位，改立生下太子的卫子夫为皇后。
卫子夫当了皇后以后，卫氏一族也得到了盛宠。卫青、霍去病等人受到重用，多次出征匈奴，保卫边境，皆获得胜利，让汉朝江山更加稳固，同时再加上卫子夫将后宫管理得井井有条，堪称贤后的典范，这也让汉武帝对她更加宠爱了。
但是随着卫子夫的年龄越来越大，容貌也逐渐衰老，汉武帝便不再那么宠爱她了，后面又出现王夫人、赵婕妤、李夫人等人更替受宠。在这种情况下，卫子夫始终不骄不躁，荣辱不惊，为人处世依然保持着公平公正的态度，因此，即使她不再受宠，但也依然撼动不了她的地位。
