明武宗于正德十六年三月崩于豹房，终年只有三十一岁。正德皇帝死时年仅三十一岁的壮年，仅仅是落入湖中受到惊吓，呛了几口水，怎能直接导致死亡？明武宗的病程仅仅不到五个月，去年还能跃马扬鞭，要亲自带兵剿灭叛贼，身体如果有问题肯定不允许。再加上明武宗和内阁大臣们之间的矛盾，致使明武宗的死并不仅仅只是因为肺炎这么简单。
有一种说法是，由于明武宗荒诞不经，荒淫无道，整日在豹房取乐。身旁以杨廷和为首的大臣苦苦劝谏，明武宗不厌其烦，开始信任刘瑾，江彬等人来压制以杨廷和为首的文官集团，这样的行为引起了以杨廷和为首的文官集团十分不满。于是杨廷和仗着权势买通明武宗身旁的医生，致使明武宗的病情逐渐加重，最终不治身亡。甚至还有说是杨廷和毒死的明武宗之后杨廷和还毁掉豹房等与明武宗相关的东西，意在重新改善明王朝君主的形象的说法。
具体来说就是，明武宗由于常年游山玩水，也并不在皇宫中，所以并没有留下孩子。于是，明武宗的突然驾崩使得文官集团重新取得在朝廷中的主体地位。由于明武宗尚武，此时朝中的武将是压制着文官集团的。所以说，明武宗的死亡，最大的受益者也正是以杨廷和为代表的文官集团。但是，这种说法也存在巨大缺陷，就是成本太高，可行性太低。在古代弑君可是诛灭九族的大罪，如果没有相当丰厚的回报，往往是不会有人轻易这样做的。而且，杨廷和是明孝宗亲自挑选的辅佐朱厚照的老师，两个人关系一直都很好，由此可以看出，杨廷和谋杀说确实存在一定程度上的疑点。
