随着岁月流逝，卫子夫逐渐年老色衰，失去了汉武帝的恩宠。不过，由于卫子夫德冠后宫，她的皇后之位并未受到威胁，直到可怕的巫蛊之祸来临。
征和二年，由江充导演的巫蛊之祸爆发，太子刘据在被诬陷，又不能与父亲相间的情况下，为了自保，他举兵袭杀了江充，并与丞相刘屈氂发生激烈的军事冲突。
卫子夫爱子心切，她坚决站在了刘据一边，发皇后宫中所有卫士，协助刘据。身在甘泉宫的汉武帝，受到宦官蒙蔽，认为太子已经谋反，便下令军队前往镇压叛乱。
巫蛊之祸的结局非常凄惨，卫子夫的儿子、两个孙子、两个女儿，举族被灭，仅剩一个刚出生的曾孙。绝情的汉武帝不是召见卫子夫询问情况，而是直接派人去收缴她的皇后印玺。卫子夫悲愤之下自杀，终年约61岁。
