杨广去榆林的时候，兄弟俩都有跟随，但两人违反禁令，背地里和突厥人做起了生意，杨广知道后将两人囚禁起来，回京后准备杀掉两人，但因为南阳公主的求情，杨广勉强答应饶恕两人的死罪，让两人做了宇文述的奴仆。南阳公主做梦也没有想到，她救下的两个人后来杀了她的父亲，灭了大隋的江山。宇文述去世之前希望杨广能够可怜可怜兄弟俩，杨广又重新启用两人，宇文化及做了右屯卫将军，宇文智及做了将作少监。
618年，眼看着杨广在江都不肯西归，杨广的禁卫军中出现了骚动，他们太想回家了，于是很多都想抢点东西逃跑回家。当时的骁果军统领、武贲郎将司马德戡听说后派人去偷偷地查，果然发现很多人有反心，于是司马德戡也想借着这个机会反叛，抢点东西，然后回家，不跟着杨广继续在这里耗着了。司马德戡当时与不少人达成了一致意见，其中有一个人把这件事告诉了宇文智及。宇文智及一看机会来了，就去找司马德戡谈话，大意是现在举兵造反是大形势，小打小闹没意思，不如直接宰了杨广，说不定能干出一番大事业。两个人一拍即合，但是当时没有统一的一个领导，于是大家就找到了宇文化及。
宇文化及虽然平时是个很凶悍的人，但其实很胆小，一听要造反，吓得浑身冒冷汗，但谁也不管他答不答应，就这么愉快的决定起义了，前期基本没有宇文化及什么事，他就等着享受胜利的果实，等大家把杨广捆绑住后，宇文化及下令杀死了杨广和杨氏宗亲，只除了和宇文智及交好的杨浩。杨浩成为傀儡皇帝，宇文化及为大丞相，宇文智及为左仆射，什么事都不知道的宇文士及为内史令。
在西归的路上，司马德戡意识到宇文化及实在不是个能有一番作为的首领，渐渐有了反心，但谋划被宇文化及知道，后将其处死，之后又有不少有异心的人被宇文化及处死。但宇文化及遇到李密确实吃了大亏，打了大败仗，不得不逃到魏县。看到自己的狼狈相，又每天不断的有人逃走，宇文化及很沮丧，和宇文智及常常喝到大醉，然后互相指责对方。后来宇文化及眼见成不了什么事，就毒死了杨浩，自己自立为帝。
