然而，丰臣秀吉去世后，德川家康开始蠢蠢欲动，于是上杉景胜与家康对立。加上直江兼续与石田三成交情很好，使得上杉家与德川家的关系更加恶化。
在上杉景胜开始在会津建造新的城郭，但德川家康却认为此举有谋反的嫌疑，要求他限期"亲自前来说明"。当时的会津已经大雪封山，出行极为困难，从安全角度考虑，根本不适合人员移动，因此上杉景胜拒绝了。
不只这样，直江兼续还写了一份信回复，信中有条有理的逐一反驳德川家康，还指责德川家康本人才是违背太阁命令的恶人。这封信就是有名的直江状。根据《德川实纪》记载，直江状正是对德川家康下的挑战书，于是便形成了上杉对德川的局面。
不过，在关原之战中，德川家康率领的东军赢得胜利，石田三成的西军败北。既然都输了那也没办法，于是在1601年，直江兼续随着上杉景胜一同到京都向德川家康请罪。虽然家康原谅了他们，但也下令上杉家转封米泽，从120万石沦落到30万石。
