玄武门之变时，长孙无忌与高士廉、侯君集、尉迟敬德等促成李世民下决心发动政变，而长孙无忌本人更是赤膊上阵，帮助李世民诛杀了李建成和李元吉。因此在贞观元年，李世民将之封为头号功臣，进封齐国公，实封千三百户，位居诸功臣之冠。
随着长孙无忌的日渐显赫，他的妹妹长孙皇后却深感不安。她见李世民不但大肆封赏长孙无忌，还经常将之"引入卧内"，彻夜长谈。长孙皇后熟读经史，心知外戚宠遇过剩，不是一个非常好的现象。因此长孙皇后劝谏道：
"妾既托身紫宫，尊贵已极，实不愿兄弟子侄布列朝廷。汉之吕、霍，可为切骨之戒，特愿圣朝勿以妾兄为宰执。"
