616年11月，秦琼跟随张须陀讨伐瓦岗军，张须陀不听秦琼的建议，率兵深入，进入了瓦岗军的埋伏圈，张须陀力竭而死战死。秦琼杀出一条血路，投奔了裴仁基，后来两人又一起投奔了瓦岗军，李密高兴极了，让秦琼担任帐内骠骑，统领八千内军。
618年3月，宇文化及杀死了杨广以后，率领十万大军往关中进发。李密率领瓦岗军，想拦截宇文化及，结果被流箭射中坠马，多亏秦琼拼死救回。后来王世充来攻打瓦岗军，李密被王世充打得大败，逃走了，秦琼等人，被王世充劝降。到了后来，秦琼感觉王世充这人太过虚伪，不值得追随，于是就同程咬金等人商量好了，在王世充跟唐军对阵的时候，离开了王世充。投奔了唐军，李世民授予他马军总管的职位。
