曹休从亲缘关系上来说，他和曹洪是同一个祖父，和曹操是同一个曾祖，因此也算是曹操的族子。曹休十多岁的时候丧父，在曹操起兵的时候，曹休就辗转千里来投奔曹操，曹操因此大喜，还称赞道：此吾家千里驹也。并让他和曹丕同吃同住，待之如亲子，从此曹休随同曹操南征北战，成为曹操的八虎骑之一。在汉中之战的前哨战中曹休一战成名，此战面对的刘备一方，有张飞马超和吴兰等人。
但刘备的主力在阳平关和夏侯渊对峙，马超张飞这一路只是偏军，目的是在于阻止曹洪和夏侯渊两军汇合。曹休很好地判断出张飞的虚张声势，率精锐的虎豹骑直袭下辨击溃吴兰部队，吴兰全军覆没，本来兵力不足的张飞和马超只能退兵。下辨之战的胜利，主要功劳在于曹休，曹操也因此对曹休另眼相看，战后曹休升为中领军。在夏侯惇曹仁等曹魏第一代宗室大将先后去世后，曹休曹真就逐渐成为了曹魏宗室第二代的领军人物。
而三人之中以曹休的地位居首，曹丕临终前，曹休和陈群、曹真以及司马懿是四大托孤重臣。228年鄱阳太守周鲂向曹休诈降，请求派兵接应，曹休大喜之下亲率十万大军向皖城进发，其实曹魏上下对此次军事行动存在不少分歧，比如蒋济和满宠，都提出过不同的意见，但因为曹休是军事上的最高统帅，他一意孤行而且是孤军深入，一头扎进了东吴早已设好的圈套。
