在朱棣朝，郑和得到了极大的信任，而每一次皇帝给到他的指令他都完美完成了。而朱棣也赋予了他作为人臣极大的荣誉。不过这些在不久之后就被改变了，从此后郑和就结束了他辉煌的过去。朱棣去世之后，新帝登基，又是一番新面貌。新朝开始重视文官，他们的势力越大，郑和就越是受到束缚。后来他只能在皇帝身边侍奉，而由于新帝迷上了修仙，想要长生，就开始服食丹药，郑和也因此进食了许多。常年的积累终于使得他身体支撑不住，再加上朝廷中那些言官的诋毁，他的身体渐渐的越来越差。
已经到了晚年，他又一次受命远行。这一次心中的积怨与重金属在腹内的摧毁使得他终于支撑不住，倒在了航行途中。据说他的部下将其尸体带回安葬，但是这种说法并不可靠，因为当时正是夏季，回到南京用了三个月的时间，这三个月尸体显然是无法保存的。所以又有一说，他的一生都奉献给了大明朝，给了浩瀚的海洋，他死后骨灰被撒入大海，所以南京牛首山，是他的衣冠冢。
