刘备跑到荆州的时候靡芳也一直跟着他，主要是因为他们家有钱，在哪里生活都无所谓。曹操南征的时候刘备遭遇了长坂坡兵败，家眷再一次流失在战场上。
这时候赵云单枪匹马冲到敌占区救她们，而靡芳看见之后居然告诉刘备赵云北上投敌！他知道赵云的勇武，这么做的目的就是让刘备舍弃赵云，再次为曹操除掉大敌，幸好赵云在长坂坡大发神威，带着阿斗安然无恙回到刘备身边。
刘备坐拥荆州益州之后派遣关羽镇守荆州，而且还把靡芳调去担任关羽的后勤主官。当时曹军在关羽强大的兵锋之下节节败退，于是曹操再一次启用靡芳，让他配合东吴的行动。
等吕蒙攻打荆州的时候靡芳直接献城投降，然后还带着大军截断关羽的粮道，关羽弹尽粮绝后战死。刘备听到关羽死后大怒，带着张飞朝荆州杀去，誓要给关羽报仇。但张飞在行军路上被小人斩首，靡芳的投诚又间接害死了张飞。
