可惜长孙皇后36岁时就得病去世了，长孙家族失去了庇佑的大树。李世民在位时没有关系，他与长孙无忌关系很铁，对其信任关照依然如故。高宗李治继位后，一开始对舅舅长孙无忌也是非常信任和倚重，毕竟自己的皇位是舅舅帮着争来的，所以大小事务他都要听一听舅舅的意见。曾经有一个洛阳的老百姓李弘泰诬告长孙无忌谋反，李治立即下令将其处斩，表现出了对自己舅舅的高度信任。
唐高宗李治的王皇后
长孙无忌开始倒霉，缘于皇后的废立之争。高宗李治想废掉王皇后，改立武则天为皇后，大臣们都极力反对。李治没办法，就拉着武则天一起到长孙无忌的府上做工作，还送了重礼，赐给长孙家子弟官职。武则天私下里也让家里人多次找长孙无忌说情，希望他支持皇帝的决定。
