最早在杨坚称帝这件大事上，独孤伽罗就表现出超常的政治敏锐性。公元580年五月，北周宣帝宇文赟突然暴毙，8岁的儿子周静帝继位，由于其年幼，无法处理政事，因此周宣帝的手下重臣刘昉、郑驿力劝杨坚来辅政。
杨坚一面假意推辞，一面暗派心腹去询问独孤伽罗，说起宫中之事，征求妻子的意见。独孤伽罗的回答不失将门虎女的风范，极有见地的回答："大事已然，骑兽之势，必不得下，勉之！"（《隋书》卷三十六《后妃传》）。
独孤伽罗的意见包含了丰富的政治内容：大家认为你是朝中最有影响的人，所以推你出来执掌大权。执掌这样的大权自然会有风险，弄不好就会身死族灭。不过，你主动掌权，好自为之，或许可以化险为夷。你若推辞不干，把权柄让给别人，等别人上台后，鉴于你的影响力，也许首先就要除掉你，到那时你手上无权，只能任杀任刮。两者相比较，不如接受送上来的权柄。
