不久后，吴兴、义兴、吴郡三个地方开始爆发以讨伐他为目的的动乱。当时，这三个地方几乎涵盖了京口东南的整个江南地区，三个地方联合起来的起义，不但在军事上遥相呼应，且声势十分浩大。一时之间，形势十分严峻，更何况，三地中的吴兴还是陈霸先的祖籍。
要知道，古人都非常重视自己的出生地，因此，听说有人在自己的故乡动乱，陈霸先立即派自己的侄子陈蒨率兵保卫故里。
可是，陈蒨手下只有不足1000人的兵马，而叛军却足足有5000多人。面对这种双方实力极为悬殊的情况，陈霸先不得不派遣大将周文育率军东征。但是，派遣出去的东征军队，却始终没有办法接近吴兴。无奈之下，陈霸先不得不将侯安留下来守卫建康，自己亲自率军平叛。
让他没想到的是，自己刚刚离开建康，谯、秦二州的刺史徐嗣徽，竟和南豫州刺史任约内联合起来勾结北齐。在双方的里应外合下，北齐迅速出兵攻占了建康。眼看老巢都让别人攻占了，陈霸先不得不先率军夺回建康。可是，在对方做好十足准备的情况下，想要夺回建康怎么会是一件容易的事情。
