作为汉朝最“牛气”的开国功臣，周昌是汉高帝刘邦的老乡，年轻时跟堂兄周苛一起担任泗水卒史（低级官吏）。当时，刘邦担任泗水亭长（相当于现在的乡镇派出所所长），跟周氏兄弟不仅是同僚，而且还颇有一番交情。跟萧何、曹参等人一样，自从刘邦在沛县起兵反秦后，周氏兄弟便加入他的队伍中，属于最初、最忠实的追随者。
周昌本身是沛县人，与刘邦是同乡，刘邦起义时他和他的堂兄正担任泗水的小吏，后来跟着刘邦起兵造反。在刘邦成为汉王之后，他被封为中尉，在刘邦正式建国后，周昌更是被封为了汾阴侯。周昌这个人十分耿直，有一次他进宫，看见刘邦和戚夫人正在亲热，为了避嫌转身离去，而刘邦却追了上去，骑在了周昌脖子上问周昌，自己究竟是个什么样的皇帝。得到的回答是他和桀纣一样。但是刘邦不但没有生气，相反还对他敬重有加。
