而此时的石达开，却在外面与清军作战。咸丰五年，他在九江、湖口重创湘军水师。他乘着胜势，继续西征，三克武昌。11月，他率兵进军江西，攻占了皖、赣、鄂三省大片领土。在外征战的他，根本不知道太平天国的灭顶之灾即将来临。
咸丰七年，天京事变爆发。杨秀清被韦昌辉杀死，其部下两万余人也被北王杀死。石达开得知后，立马赶回天京，痛斥韦昌辉滥杀无辜。没想到韦昌辉却认为石达开和杨秀清是一伙的，便想杀死他。好在他逃出了天京城，可他留在城内的家属没有这么幸运了，全部被韦昌辉杀害。洪秀全也下令缉拿他，石达开只好逃到了安庆避难。他的出走，给太平天国运动后期造成了沉重的打击。
后来，石达开上书洪秀全，要求处死韦昌辉。洪秀全见其他人都支持石达开的提议，便下令杀死了韦昌辉，石达开和他的关系才有所缓和。太平天国接连失去了几位重要人物，已是千疮百孔。同时，清政府也在加紧对起义军的攻击，甚至不惜联合洋人追剿太平军。局势对太平天国非常不利，几次和清军的交手中，石达开都战败。
同治二年，石达开率部深入越西山，直抵大渡河南岸，最后全军覆没，石达开被俘。与他一起被俘的，还有他年仅五岁的儿子石定忠。太平天国运动，严重威胁了亲政府的统治，所以慈禧非常痛恨这帮人，下令处以石达开父子凌迟执行。
