方孝孺在靖难之役时多次献计给建文帝，朱棣起兵造反时，朝廷的檄文诏令都是出自方孝孺之手。朱棣起兵后，方孝孺先是向建文帝献缓兵之计，草拟诏书飞马驰送，宣称赦免朱棣反叛罪，要求他们收兵回藩地。后劝建文帝集兵抗击，断绝和朱棣交往。随战事推进，方孝孺还曾想挑起朱棣的家庭内乱，用离间之计分化朱棣父子。战事后期，方孝孺献计"割地拖延，招募兵将在长江边和燕军水战"建文帝派使者割地求和被朱棣拒绝。城破前，方孝孺又劝建文帝坚守待援给朱棣找了不少麻烦。可惜朱允炆有妇人之仁，以至于多次可以擒杀朱棣，结果都让他安然脱身。朱棣突然奇袭长江，最终打进了朱允文所在的京城。后来一场宫廷大火，朱允炆失踪，朱棣得偿所愿，当了新君，方孝孺也被燕军抓到。
而作为朱允文旧班人马的方孝孺，因为姚广孝的力荐，被朱棣礼遇，希望方孝孺可以投降，为新朝廷效命。燕王朱棣还亲自给方孝孺纸笔，请他书写燕王的即位诏书。但是，方孝如拒不从命，对朱棣破口大骂，怒斥其为"奸臣逆贼"。在朱棣看来，朱元璋的儿子和朱元璋的孙子谁当皇帝都天下百姓并没什么两样，这是自己的家事。然而遵守伦理纲常的方孝孺拒绝了，不仅不领情，还什么难听骂什么，当面指责朱棣，朱棣恼羞成怒，下令将方孝孺车裂于街市。
所谓方孝孺被"诛十族"的言论多见于后世的野史和民间的戏曲，"诛十族"的直接依据来源于《明史纪事本末》"九族既戮，亦皆不从，乃及朋友门生廖镛、林嘉猷等为一族，并坐，然后诏磔于市，坐死者八百七三人。"《明实录》、《明史》、《明史稿》中没有"诛十族"记载。只有《明史纪事本末》卷十八《壬午殉难》有方孝孺被"诛十族"的记载。而《明史纪事本末》的作者叫谷应泰，是顺治四年进士。
