不久，朱元璋率军渡江南下，攻取采石、太平等地。攻取太平后，朱元璋遭到元军将领陈野先的反扑。汤和在率军反击时，腿部中箭受伤，他拔出箭后继续投入战斗，与诸将一起生擒陈野先。随后，朱元璋大军攻占集庆，汤和与徐达奉命攻取镇江，被晋升为统军元帅。接着，汤和又攻取金坛、常州等地，并领兵驻守常州。
常州与张士诚地盘相邻，张士诚多次派兵攻打，均被汤和击退。朱元璋消灭陈友谅后，开始大举进攻张士诚，汤和奉命攻取吴江州，围攻平江。在平江之战中，汤和左臂负伤，被朱元璋召回南京医治，伤好之后，汤和重返战场，率军攻克平江。
1367年，汤和被授予征南将军，率军进攻浙东的方国珍。汤和大军势如破竹，接连攻取余姚、上虞、庆元等地，方国珍被迫投降，汤和俘获士兵两万余人。
明朝建立后，汤和多次奉命北伐，平定山西、甘肃、宁夏等地。1378年春，汤和被晋封为信国公，年禄三千石，参与军国大事。1385年，汤和向朱元璋辞呈，遂告老还乡。
