1561年，龙虎之间爆发了日本战国时期最为激烈的一次战斗，那就是第四次川中岛之战。此次上杉军投入1.6万人，信玄军投入2万大军，由于越后、甲斐都是日本著名的战马产地，因此两军的骑马军团也闻名日本。两人开始也是形成对峙，谁也不敢先攻击。最终武田信玄的军师山本勘助献上"啄木鸟战法"，兵分两路，一路以1.2万人绕到上杉谦信的大军的背后突袭，剩下的埋伏在上杉行军的必经之路八幡原，前后夹击越后军队。但此计谋很快被上杉谦信识破，于是先发制人全军出动，夜渡千曲川，次日黎明以两倍兵力汹涌杀来，直逼武田军本阵。
一开始，上杉谦信以车悬之阵（车轮之战）向信玄本阵展开不停息的轮番进攻。武田军损失惨重，就在几乎崩溃时，1.2万别动队终于赶到战场，上杉军顿时陷入腹背受敌，只好停止进攻，全军撤退。此战相当惨烈，上杉军损失士兵72%、武田方88%，因此此战被称为日本战国史上最惨烈的一战。
而就在战争的最后时刻，上杉谦信曾一度单枪匹马冲杀到武田大军中，连砍武田信玄三刀：第一刀，被信玄用军扇格挡住；第二刀，砍中肩头，所幸不是重伤；第三刀，武田军护卫赶到，才挡住谦信。三刀砍罢，谦信仰天大笑，拨马离开战场。
