建安三年（198年），周瑜和鲁肃一同回到吴郡。孙策闻周瑜归来，亲自出迎。，授周瑜建威中郎将。替周瑜修建住所，赏赐之厚，无人能与之相比。两人几乎情同手足，
建安四年（199年）孙策要攻打荆州，拜周瑜为中护军。二月，孙策率周瑜等人攻破皖城。虏获袁术手下刘勋家人及他们部下的男女亲族，其中桥公二女皆国色天姿。
自古英雄陪美人，孙策纳了大乔，把小乔许配给了他的爱将周瑜。虽然孙策对大乔和小乔极为轻视，周瑜却对小乔十分喜爱，四处征战都将她带在身边。
然而自古天妒英才，英雄气短。建安五年（200年），孙策遇刺身亡。临终把军国大事托付孙权。并交付周瑜用心辅佐，周瑜接接下了孙策遗命。为东吴打了无数的胜仗，
