周瑜的高光时刻应该算是指挥了赤壁之战。虽然在《三国演义》中，把诸葛亮写成了赤壁之战的指挥者，为他刻画了诸如草船借箭等许多富有神奇色彩的章节，但实际上却是周瑜指挥了这场战斗，并最终取得了胜利。
赤壁之战后，周瑜向孙权献计软禁刘备，直接管理刘备阵营的军队部属，孙权认为曹操在北方仍需牵制，又认为刘备恐怕难以控制，所以没有采纳。
建安十五年（210年），孙权批准了周瑜提出征伐益州的方案，但在周瑜赶回驻地江陵，准备出征的路上时得了重病，最终卒于巴丘（今湖南岳阳），时年三十六岁。孙权听闻哭泣道："公瑾有王佐之资，然而寿命短促，我还能依赖什么呢？"又亲自穿上丧服为周瑜举哀，感动左右。周瑜的灵柩运回吴郡时，孙权到芜湖亲迎，各项丧葬费用，全由国家支付。孙权称帝后，对公卿说："如果没有公瑾，我是当不上皇帝的。"
周瑜不光军事才能出色，而且有很好的音乐天赋，就算是在酒后，也依然能够听出乐人演奏曲子的错误。所以自魏晋时代之后，"周郎顾曲"便常作为典故被各大文豪所引用，常常出现在各类诗歌、戏曲等文学作品中。
