虽然考不上科举，但怀恩毕竟朝中有人，于是做了雩县的县令，但没过多长时间，就因疾病被免去官职，此后一直赋闲在家。618年，独孤怀恩的表哥杨广被杀，隋朝灭亡，但他另一个表哥李渊却做了皇帝，怀恩依然是朝廷的外戚。
说实话，李渊对独孤怀恩不薄，先是封他做长安令，结果怀恩做的很好，"颇严明，如职而办"，于是李渊称帝后，封表弟为工部尚书。但此时发生了两件事，改变了独孤怀恩的命运，也激发了他的野心。第一件事，李渊经常让独孤怀恩领兵，结果屡遭败绩，"诏书切责，而怀恩稍怨望"。
第二件事原本只是一个玩笑，但让怀恩走上一条不归路。一次李渊与独孤怀恩聊天，李渊开玩笑说："弟姑子悉有天下，次当尔邪？"表弟啊，你姑姑家的儿子都做了皇帝，接下来估计该是你的啦！言者无心，听者有意，独孤怀恩心中暗喜，冒出一句话："我家渠独女子富贵也？"
独孤怀恩不信邪，难道我们家只有女子才能富贵吗！说干就干，独孤怀恩开始通过自己的朋友圈网络人才，比如解县令荣静、前五原县主簿元君宝等人，准备趁机起事。但独孤怀恩太傻太单纯，结果闹了个大笑话，还没采取行动，就被人举报了。李渊将表弟"缢死于狱，以首徇华阴市，籍入其家"。独孤怀恩一天皇帝还没坐上，就为自己的愚蠢丧命了。
