就在抗清形势大好之际，掌握军权的郑彩发动内讧，击杀大学士熊汝霖，朱以海得知熊汝霖被害后，辍朝五日，哀痛不已，他指责郑彩"杀我忠臣断我股肱，我活着还有什么意义？"说罢就欲跳水寻死，幸被左右侍臣力阻劝止。郑彩的倒行逆施，削弱了鲁王军队的战斗力，而此时颇具实力的郑成功部又不愿听从朱以海调遣，致使鲁王军实力不济，先前收复的福建和浙江大片领土再次被清军攻占。有心杀贼却无力回天的朱以海，被迫在沙埕和舟山间辗转，却始终没有脱离抗清前线西逃。1651年，朱以海亲帅舟师进击吴淞，不料清军趁机攻陷舟山，朱以海正妃陈氏等人投井殉国，朱以海被迫退往温州三盘，清金衢总兵马进宝得到探报，统兵攻入三盘。朱以海所辖区域全部丧失，只好退入郑成功的势力范围，兵马也被郑成功收编。
尽管屡战屡败，朱以海却从未放弃中兴大明的夙愿，此后他在张煌言的支持下，积极争取福建等地义军，可惜未能得到郑成功支持，未获成功。1662年，坎坷一生的朱以海，走完了征战的一生，怀着无限的义愤和不甘，病逝于金门。
