爱好文学，擅长骑射，深受孙权宠爱，册立为太子。南鲁党争中，受到鲁王孙霸和全公主诬陷，逐渐失势，最终，他的太子之位还是被孙权废掉了。赤乌十三年，又被降为了彰王，再封南阳王，安置于长沙。建兴二年年，传言得到太傅诸葛恪迎立，坐罪赐死。
公元264年，蜀国被灭，使得吴国交州一带频频发生战争。接着，吴景帝孙休因为病重在此时去世，但去世之前，景帝却未留下任何关于皇位继承者的遗言，使得国内形势十分严峻。在这个危急时刻，跟孙皓，也就是吴国被废黜的太子孙和的大儿子关系亲密的左典军万彧，极力推荐拥立孙皓为新一任君王。
并且，万彧称赞他不仅有出众的才华、广阔的见识，能够与长沙的桓王一较高低，为人还十分好学，讲究礼仪，曾多次被丞相濮阳兴和左将军张布等人赞扬。终于，在朱太后的授意下，濮阳兴等人拥立孙皓为新的帝王。按理来说，孙皓有这么出众的品性，当上皇帝以后应该是一个贤君才对。
在刚登上帝位的时候，他表现得确实很像一位贤君，不仅大大减少了赋税，体恤人民生活的困苦，还打开官府的库存救济难民，减少宫中没必要的人员数量，放生宫内珍稀的家禽等。一时之间，东吴人觉得自己能够拥有这样一位贤君，不仅是这个世界上最幸福的人，连一统天下的梦想都会迟早成为实现。
