曹操也颇为重视周不疑，认为周不疑将来极有可能是曹冲的左右手，还准备将宗室之女嫁给周不疑，结果遭到了周不疑的拒绝；但是好日子没过多久，曹冲同年病逝；曹冲死后，曹操的心就变了，因为他每当看见周不疑的时候就想起曹冲。
接连遭受赤壁惨败和爱子曹冲之死的曹操已经有点"神经质"，觉得有可能是周不疑"克"死了他的儿子，多次都想派人把周不疑给杀了，但是都遭到了曹丕的阻止。
曹丕个人能力是有的，而且也非常爱才，这点和曹操极为相似；结果曹操把他训斥了一通："如果是曹冲到还罢了，周不疑不是你这样的人玩得转的"（原文："此人非汝所能驾御也。"）。
