然而在西北部，由元朝时四大汗国之一的察合台汗国分裂而来的帖木尔政权，明初再度崛起，并力图恢复蒙元帝国的统治。
帖木尔以撒马尔罕为首都，不仅向西征服了波斯、花剌子模等国，而且还攻入了伊拉克、土耳其，俘虏了土耳其苏丹，一时骄横无比。
洪武二十八年( 1395) ，他扣押了明朝出使撒马尔罕的傅安使团。永乐二年冬，帖木尔发兵十万东进，企图推翻明朝。为防范帖木尔东侵，明成祖命令驻守甘肃一带的明军全力戒备。
只是由于帖木尔东征之初忽然得病身亡，其内部生乱，东征军队因之返回，明朝才避免了一场来自西北的战争威胁。
