中国科学家在体内重编程再生功能性T细胞技术领域取得重大突破

2018-02-13 19:11     央广网

央广网广州2月13日消息(记者郑澍)2月13日凌晨,我国科学家在免疫学顶级刊物Nature Immunology发表研究论文,公布他们在T细胞再生研究领域的创新性成果: 在国际上首次通过体内重编程 (在体转分化)将B细胞直接转化为有生理功能的T淋巴祖细胞。这种体内再生T细胞的方法简单,高效,经济,而且能够产生大量Naive T细胞,产生长期获得性免疫记忆。这一发现,不仅在基础领域提供新的视角认识血液谱系命运改变决定因子,对再生T细胞临床转化也提供理论指导。

自然发育过程中,造血干细胞(HSC)是包括T细胞在内所有血液及免疫细胞的种子细胞,能够通过分化发育源源不断地产生T细胞,维持T细胞多样性库的稳态。然而,HSC数量稀少,无法体外有效扩增,体外基因工程编辑HSC也面临其干性下降和丢失的瓶颈问题。此外,体外诱导HSC分化再生T细胞技术也同样面临技术困境: 体外无法成功模拟出T细胞的胸腺发育成熟微环境,衍生的T细胞种类受限,而且没有经过自体胸腺间质细胞和抗原递程细胞辅助下的阳性、阴性筛选,产生的T细胞难以发挥正常、有效的生理功能。这些一直是困扰该领域科学家的难题。

T细胞作为一类发挥获得性免疫功能的免疫细胞,在抗肿瘤、抗病毒感染方面发挥着重要的作用。传统的T细胞抗肿瘤疗法,目前只能用取自病人自身外周血的免疫细胞来改造获得。病人体外周血T细胞的分离、激活、转染、扩增到形成制剂回输病人,过程复杂、成本高昂。此外,体弱以及免疫系统缺陷的病人,也无法通过外周血获得足够剂量的有活性T细胞用于T细胞疗法。王金勇研究组通过开发新技术获取患者自体细胞来源的再生功能性T细胞成为解决上述问题的可能替代方案。

来自中国科学院广州生物医药与健康研究院王金勇研究组,与吉林大学杨永广、胡正,北京大学何爱彬,军事医学科学院刘兵,海军军医大学徐胜,福建师范大学王德民等血液及免疫学研究领域的杰出科学家团队历经6年,合力攻关,绕开体外无法模拟T细胞发育胸腺微环境的技术瓶颈,建立了一种体内筛选获得再生T细胞的技术平台。最终,他们成功地从15个候选转录因子中筛选鉴定到Hoxb5一个因子表达可以在体内将B细胞重编程为T细胞。这种重编程过程在体内经历两周后,胸腺就开始输出有功能的T淋巴祖细胞,之后分化发育为成熟的T细胞(每个T细胞都带有B细胞来源的免疫球蛋白重链VDJ重排遗传标记),并且在3-4周达到顶峰,可以重建胸腺50-80%的免疫输出功能。上述途径再生的T细胞具有完备的获得性免疫功能,能够产生长期获得性免疫记忆,长达两年时间跟踪观察在体重编程重建T免疫鼠,未表现出致瘤性安全风险。

王金勇介绍,这种体内重编程再生T细胞的技术原理有望通过生物反应器或者患者自身生产具备抗肿瘤、抗艾滋病病毒感染的新型免疫细胞,具有重大转化医学意义。

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